為獲得盡可能多的生存、繁衍機會，動物進化出了關聯學習記憶的能力：將中性的條件刺激（CS）與懲罰性或獎賞性的非條件刺激（US）關聯起來，進而趨利避害。最經典的關聯學習記憶范式，當屬一個世紀以前，伊萬·彼得羅維奇·巴甫洛夫對狗進行的“鈴聲—食物”關聯學習訓練。他在實驗中發現，經過“鈴聲—食物”關聯訓練的狗聽到鈴聲即可預判食物的到來，從而提前分泌唾液。而且，巴甫洛夫敏銳注意到“時間一致性”對於訓練效果的重要性：隻有當鈴聲和食物同時出現，狗才能夠學會二者之間的關聯。

　　在真實情況中，鈴聲和食物之間並不是分秒不差地同時出現，而是有一定的時間間隔，研究者把能夠有效關聯CS和US的最大時間間隔稱為“一致性時間窗口”。巴甫洛夫首次觀察並且記錄下這一現象，但並不清楚其背后的生物學機理。

　　在此后百年中，科學家相繼在人、海兔、果蠅、蜜蜂等不同物種的學習行為中觀察到類似現象，時間范圍從幾秒鐘到一分鐘不等。臨床研究還發現，一些神經發育不良、神經損傷或者神經退行性疾病患者表現出時間認知障礙，“一致性時間窗口”在測試中出現縮短或者延長的異常情況。但是，圍繞“一致性時間窗口”仍有多個未解之謎：時間窗口的長度是否可調？它是否影響學習記憶后突觸的可塑性變化？它受到什麼神經環路和分子機理的調控？

　　在巴甫洛夫首次記錄“一致性時間窗口”一個世紀后，北京大學教授、深圳灣實驗室合作研究員李毓龍團隊揭開了這個“百年之謎”。他們以經典的果蠅嗅覺學習記憶為范式，發現了一個完整的神經環路模型，揭示了神經遞質五羥色胺調節“時間一致性”的新機理，動物利用這一計時機制來判斷不同事件之間的因果關系。該研究有助於理解神經疾病導致學習記憶障礙的病理機制，為藥物干預患者的時間認知障礙提供了新的思路。

　　據論文的共同第一作者曾健智博士和博士研究生李雪霖介紹，果蠅在“氣味—電擊”訓練后會對特定氣味形成恐懼記憶。早在1985年科學家就發現，隨著“氣味”和“電擊”的時間間隔增加，果蠅的學習效果逐漸變差。在此次研究中，李毓龍團隊成員復現了這個經典實驗，測得果蠅的“一致性時間窗口”為16.9秒。當通過遺傳學手段降低五羥色胺水平時，對應“一致性時間窗口”縮短至10.8秒﹔當通過抗抑郁藥增加五羥色胺水平時，能夠相應地延長時間窗口至25.2秒。研究人員由此發現，“一致性時間窗口”的長短並非固定不變，而是大腦中一個能夠被五羥色胺水平雙向調節的動態變量。

　　利用李毓龍團隊開發的乙酰膽鹼探針，團隊成員進一步研究發現，“氣味—電擊”的時間間隔延長會導致可塑性變化消失，測量得到的“一致性時間窗口”為14.8秒，與行為學上16.9秒的數據極為相近。更重要的是，人為降低或者升高五羥色胺水平同樣能改變時間窗口的長短，范圍在12.4秒到18.0秒之間，表明五羥色胺是通過調節突觸可塑性，從而影響了學習行為。

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