5月1日，国际知名学术期刊Advanced Science在线发表了西南医科大学附属医院付文广教授团队牵头，联合中国科学院上海营养与健康研究所李于研究员团队、上海交通大学医学院附属新华医院消化内科沈峰主任医师团队共同完成的最新研究成果“Hepatoma-Derived Growth Factor Coordinates STAT3 Pathway and Exosome-Mediated Intrahepatic Crosstalk to Control Hepatic Steatosis and MASLD”，该研究揭示了肝癌衍生生长因子HDGF在调控代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）中的作用机制，为临床MASLD的干预和治疗提供了新思路和策略。

随着生活方式和饮食结构的改变，代谢功能障碍相关脂肪性肝病已成为全球最常见的慢性肝脏疾病，其特征是肝细胞内甘油三酯异常蓄积（即肝脂肪变性），常伴有胰岛素抵抗和肥胖等代谢综合征。由于MASLD的发病机制复杂，并且尚缺乏有效的治疗药物，其临床管理面临巨大挑战，亟需探索新的干预策略。

最近，付文广教授团队通过筛选临床MASLD与正常对照肝脏的差异表达基因，发现肝癌衍生生长因子HDGF的表达在MASLD中显著升高。为了探究HDGF在MASLD中的作用，研究人员构建HDGF肝细胞特异性敲除小鼠模型，并利用高脂高蔗糖饮食诱导的MASLD模型，发现HDGF肝细胞特异性缺失可显著减轻小鼠肝脏脂肪变性和炎症反应的病理损害，证实HDGF在调控MASLD发生发展过程中发挥重要作用。

为了解析HDGF调控MASLD的分子机制，研究人员采用蛋白质相互作用质谱筛选技术和染色质免疫共沉淀测序分析，鉴定出STAT3能够直接与HDGF结合，并且发现HDGF能够通过促进核糖体蛋白S6激酶1（S6K1）依赖的STAT3在Ser727位点的磷酸化，进而上调脂质合成相关基因的表达，驱动肝细胞脂肪变性。此外，研究人员通过外泌体分离纯化联合细胞共培养实验，验证肝细胞来源的HDGF外泌体可以激活巨噬细胞的促炎活化，加剧MASLD进展中的炎症反应。STAT3小分子抑制剂S3I-201可阻断HDGF诱导的脂质合成基因表达及小鼠肝脏脂肪变性，验证了HDGF-STAT3信号轴在MASLD中的关键作用。值得注意的是，临床MASLD患者血清及肝脏样本中HDGF水平均显著升高，且与疾病进展呈正相关，提示HDGF介导的调控机制对MASLD的诊断和治疗具有潜在的临床意义。

该研究揭示了肝癌衍生生长因子HDGF协同肝脏脂肪变性和肝内巨噬细胞炎症反应，调控MASLD进展的分子机制。在肝细胞内，HDGF通过促进S6K1依赖的STAT3 Ser727位点磷酸化，促进脂肪生成和肝脏脂肪变性；此外，HDGF通过外泌体途径从肝细胞分泌，激活巨噬细胞促炎反应，加剧肝脏炎症和MASLD进展。这一发现提示，通过靶向HDGF-STAT3通路或阻断HDGF的分泌，可能为MASLD及其相关代谢紊乱与肝脏炎症的治疗提供新的策略和潜在治疗靶点。

西南医科大学附属医院付文广教授、高陈林副主任医师、上海交通大学医学院附属新华医院消化内科沈峰主任医师、中国科学院上海营养与健康研究所苏维彤博士为本论文通讯作者，西南医科大学附属医院肝胆外科温剑副教授和中国科学院上海营养与健康研究所丁咚博士为本文共同第一作者。

该研究获得国家科技重大专项四大慢病项目、国家自然科学基金项目、四川省自然科学基金杰出青年基金项目、上海市启明星计划、上海市自然科学基金项目、中国博士后科学基金、上海交通大学医学院附属新华医院学科攀登计划建设项目以及代谢性血管疾病四川省重点实验室开放课题项目的资助与大力支持，同时得到中国科学院上海营养与健康研究所公共技术中心的支持。

HDGF协调MASLD中肝脏脂肪变性与肝内细胞通讯的机制模式图

HDGF通过促进S6K1依赖的STAT3在Ser727位点磷酸化，促进脂肪生成和肝脏脂肪变性。此外，HDGF通过外泌体途径从肝细胞分泌，激活巨噬细胞的促炎反应，共同促进MASLD进展。通过靶向HDGF-STAT3通路或阻断HDGF的分泌，可能为MASLD及其相关代谢紊乱与肝脏炎症的治疗提供新的策略和潜在治疗靶点。（温剑）

来源：健康西南