5月1日，國際知名學術期刊Advanced Science在線發表了西南醫科大學附屬醫院付文廣教授團隊牽頭，聯合中國科學院上海營養與健康研究所李於研究員團隊、上海交通大學醫學院附屬新華醫院消化內科沈峰主任醫師團隊共同完成的最新研究成果“Hepatoma-Derived Growth Factor Coordinates STAT3 Pathway and Exosome-Mediated Intrahepatic Crosstalk to Control Hepatic Steatosis and MASLD”，該研究揭示了肝癌衍生生長因子HDGF在調控代謝功能障礙相關脂肪性肝病（MASLD）中的作用機制，為臨床MASLD的干預和治療提供了新思路和策略。

隨著生活方式和飲食結構的改變，代謝功能障礙相關脂肪性肝病已成為全球最常見的慢性肝臟疾病，其特征是肝細胞內甘油三酯異常蓄積（即肝脂肪變性），常伴有胰島素抵抗和肥胖等代謝綜合征。由於MASLD的發病機制復雜，並且尚缺乏有效的治療藥物，其臨床管理面臨巨大挑戰，亟需探索新的干預策略。

最近，付文廣教授團隊通過篩選臨床MASLD與正常對照肝臟的差異表達基因，發現肝癌衍生生長因子HDGF的表達在MASLD中顯著升高。為了探究HDGF在MASLD中的作用，研究人員構建HDGF肝細胞特異性敲除小鼠模型，並利用高脂高蔗糖飲食誘導的MASLD模型，發現HDGF肝細胞特異性缺失可顯著減輕小鼠肝臟脂肪變性和炎症反應的病理損害，証實HDGF在調控MASLD發生發展過程中發揮重要作用。

為了解析HDGF調控MASLD的分子機制，研究人員採用蛋白質相互作用質譜篩選技術和染色質免疫共沉澱測序分析，鑒定出STAT3能夠直接與HDGF結合，並且發現HDGF能夠通過促進核糖體蛋白S6激酶1（S6K1）依賴的STAT3在Ser727位點的磷酸化，進而上調脂質合成相關基因的表達，驅動肝細胞脂肪變性。此外，研究人員通過外泌體分離純化聯合細胞共培養實驗，驗証肝細胞來源的HDGF外泌體可以激活巨噬細胞的促炎活化，加劇MASLD進展中的炎症反應。STAT3小分子抑制劑S3I-201可阻斷HDGF誘導的脂質合成基因表達及小鼠肝臟脂肪變性，驗証了HDGF-STAT3信號軸在MASLD中的關鍵作用。值得注意的是，臨床MASLD患者血清及肝臟樣本中HDGF水平均顯著升高，且與疾病進展呈正相關，提示HDGF介導的調控機制對MASLD的診斷和治療具有潛在的臨床意義。

該研究揭示了肝癌衍生生長因子HDGF協同肝臟脂肪變性和肝內巨噬細胞炎症反應，調控MASLD進展的分子機制。在肝細胞內，HDGF通過促進S6K1依賴的STAT3 Ser727位點磷酸化，促進脂肪生成和肝臟脂肪變性﹔此外，HDGF通過外泌體途徑從肝細胞分泌，激活巨噬細胞促炎反應，加劇肝臟炎症和MASLD進展。這一發現提示，通過靶向HDGF-STAT3通路或阻斷HDGF的分泌，可能為MASLD及其相關代謝紊亂與肝臟炎症的治療提供新的策略和潛在治療靶點。

西南醫科大學附屬醫院付文廣教授、高陳林副主任醫師、上海交通大學醫學院附屬新華醫院消化內科沈峰主任醫師、中國科學院上海營養與健康研究所蘇維彤博士為本論文通訊作者，西南醫科大學附屬醫院肝膽外科溫劍副教授和中國科學院上海營養與健康研究所丁咚博士為本文共同第一作者。

該研究獲得國家科技重大專項四大慢病項目、國家自然科學基金項目、四川省自然科學基金杰出青年基金項目、上海市啟明星計劃、上海市自然科學基金項目、中國博士后科學基金、上海交通大學醫學院附屬新華醫院學科攀登計劃建設項目以及代謝性血管疾病四川省重點實驗室開放課題項目的資助與大力支持，同時得到中國科學院上海營養與健康研究所公共技術中心的支持。

HDGF協調MASLD中肝臟脂肪變性與肝內細胞通訊的機制模式圖

HDGF通過促進S6K1依賴的STAT3在Ser727位點磷酸化，促進脂肪生成和肝臟脂肪變性。此外，HDGF通過外泌體途徑從肝細胞分泌，激活巨噬細胞的促炎反應，共同促進MASLD進展。通過靶向HDGF-STAT3通路或阻斷HDGF的分泌，可能為MASLD及其相關代謝紊亂與肝臟炎症的治療提供新的策略和潛在治療靶點。（溫劍）

來源：健康西南